Dans la famille Shepherd, je demande la dernière sœur. Oui, vous l'avez compris, la famille Shepherd est grande, avec cinq enfants et Amelia est la petite dernière de la fratrie. Une fratrie de médecin, une mère qui était infirmière et un père qui était gérant d'une épicerie. Amelia à donc quatre sœurs, Nancy, Liz et Kathleen et un frère, Derek. Témoin du meurtre de son père avec son frère lorsqu'elle n'était encore qu'un enfant, Amelia a un passé assez compliqué et ne s'entends pas avec ses sœurs. Avec Derek, en revanche, elle s'entend bien avec lui. Le meurtre de leur père a créer un lien spéciaux entre eux, mais leur relation à eu des hauts et des bas. Pendant son adolescence, Amelia était sauvage et incontrôlable. Elle a développé une addiction aux opioïdes, ce qui a presque failli la tuer. Si son frère n'avait pas réussi à la ramener, elle serait sans doute restée morte après avoir fait son overdose.

Amelia à fait des études de médecine à la Harvard Medical School et fait sa résidence en chirurgie au Johns Hopkins Hospital. Elle a choisi la neurologie comme spécialité, tout comme son frère Derek et pourtant, contrairement à ce que les autres en pensent, ce n'est pas pour cette raison qu'elle a choisi cette spécialité. En réalité, elle voulait savoir d'où vient le bonheur, les sentiments mais ça peu de personne le savent, puisque très peu de personne lui ont posé la question. Elle a d'ailleurs obtenu une bourse de recherche en neurochirurgie. Après ses études de médecine, Amelia finit par être embauchée pour être dans l'équipe du Docteur Geraldine Ginsberg. Elle l'accompagne jusqu'à Los Angeles, où travaille son ex belle-sœur et amie, Addison Montgomery, qui devient comme une sœur pour Amelia. Elle a cependant été virée, en allant contre la recommandation du médecin qui considérait une opération comme très expérimentale. Cela n'a pas empêché ni Amelia d'en parler au patient ni à l'opération d'avoir lieu. Elle a néanmoins retrouvé du travail dans le cabinet Seaside Health and Wellness (anciennement Oceanside Wellness Group) où travaille également Addison et devient amie avec le Dr Charlotte King.

Mais la vie d'Amelia est loin d'être toute rose à l'époque. En effet, est retombé dans la drogue et a développé une addiction à l'alcool après avoir confondu soda et champagne. Sa vie sentimentale ne l'a pas aidé de ce côté, puisqu'elle était avec un toxicomane, Ryan, qui devient par la suite son fiancé. Ils avaient même des plans ensemble, comme avoir une famille, mais Ryan est mort d'une overdose avant qu'ils n'aient le temps de le faire. Amelia, elle, qui avait également consommé la vieille s'en est tirée. Elle a accepté de se faire aider, mais en revenant elle découvrit qu'elle était enceinte de son défunt fiancé. Cependant, son bébé souffrait d’anencéphalie (c'est-à-dire qu’il n’avait pas de cerveau).  Amelia a tout de même décidé de le garder, même si elle savait qu'il ne vivrait pas longtemps. Avoir cette enfant lui a permis de rester sobre, car elle voulait qu'il soit en bonne santé. Elle mit alors au monde son fils, qu'elle nomma Christopher Shepherd et malgré le débat qui eut lieu à ce sujet, Amelia prit la décision de faire don des organes de son fils. Au moins, il n'est pas venu au monde pour rien et cette action à permis de sauver la vie d'autres nourrissons.

Bien que devenue sobre suite à sa cure de désintoxication, Amelia continue d'aller aux réunions et ce tient désormais loin de toutes substances auxquelles elle pourrait être amenée à être addict. Par la suite, elle rencontre un homme du nom de James Peterson, qui devient son petit ami et vers la fin du mois mars de l'année 2014, James devient son fiancé. Ils parlaient même d'avoir une famille, mais tout cela fait peur à Amelia. Rendant visite à Seattle à son frère, avec qui elle s'est réconciliée quelques années plus tôt, et sa nouvelle belle-sœur, Meredith Grey, elle en profita de garder les enfants de son frère pour savoir si elle serait à la hauteur. Mais cette visite confirma ses doutes. Amelia était loin d'être prête et certaine de vouloir une famille, un jour. Après avoir repoussé son retour à Los Angeles encore et encore, elle décide finalement de rester à Seattle.

Après avoir prouvé à son frère qu’elle n’était pas une neurochirurgienne inexpérimentée, ce dernier l'a recommandé à Callie, qui était à la recherche d’un excellent neurochirurgien pour son projet. Elle trouve rapidement son chemin vers les AA à Seattle et lorsque son frère décide de quitter Seattle pour DC, Amelia reprend son poste à la tête du service de neurochirurgie. Sauf que Derek décida au dernier moment de rester à Seattle pour sa famille et n’a pas pu s’empêcher de s'immiscer dans ses affaires. Finalement, elle parvient à trouver sa place au Grey Sloan, mais son passé fut révéler par une femme qu’elle connaissait des Narcotiques Anomynes.

Par la suite, elle tomba amoureuse de son collègue, Owen Hunt, avec qui elle partagea ses secrets sur son passé de toxicomane. Leur relation, alors professionnelle jusqu'à maintenant, devient amicale et platonique puis finalement romantique. Leur relation va plutôt bien jusqu'à qu'ils se marient et que le sujet d'avoir une famille revient sur le tapis. Depuis lors, leur relation n'a cessé de faire le yoyo avant de se quitter définitivement et donc de divorcer. Entre-temps, Amelia et Owen sont devenus une famille d'accueil pour un petit garçon, Leo et sa mère Betty, une adolescente toxicomane qu’Amelia a pris sous son aile, pour l’aider à rester sobre. Finalement, cette dernière est retourné vivre avec ses parents et à laisser Owen et Amelia adopter le petit Leo. Pour faciliter les choses, Amelia à laisser Owen l'adopter seul et considère le petit comme son neveu. D’ailleurs, entre deux, côté famille, Amelia a dû faire face au deuil de son frère, dans un accident de la route, la voiture de ce dernier ayant été heurtée par un camion. Elle fut la dernière mise au courant, car elle était en salle d'opération lorsque cela s'est produit et qu'elle n'avait donc pas pu en être informée avant. Elle s’est alors plongée dans le travail pour éviter de faire face à ce qu’elle ressentait réellement à ce sujet. Ce n’est qu’un an plus tard qu’elle s’est enfin autorisée à ressentir la douleur qu’elle se refusait.

Alors qu’elle se porte volontaire pour l’étude de Carina DeLuca sur l’orgasme féminin, on lui découvre une tumeur cérébrale, sur son lobe frontal, ce qui expliquerait son comportement impulsif de ces dernières années. Dans un premier temps, elle a choisi de n’en parler à personne et a étudié ses scans. Seul Andrew était au courant. Elle a fini par en parler autour d’elle et s’est faite opérer par le Dr Koracick, son ancien mentor. L’opération s’est bien passée, mais Amelia avait oublié la mort de son frère, ce qui lui est revenu par la suite lorsqu’on lui a dit. Suite à cette opération, elle est redevenue elle-même. Elle a repris la tête de son service après que sa première opération lors de son retour au travail se soit bien passée.

Pour le concours d'innovation chirurgicale Grey Sloan, Amelia recrute Andrew DeLuca et Sam Bello pour effectuer des recherches sur cinq projets différents qu’elle avait en tête. Lorsqu’elle apprend qu’une patiente est atteinte d' une tumeur qui n'est pas opérable, elle oriente son projet sur la recherche d'une manière de traiter la tumeur. L'idée lui vient d'elle-même, avec Alex Karev, en utilisant les ultrasons guidés par IRM. Elle est allée jusqu'à proposer cette idée comme projet officiel pour le concours, avec Alex comme co-auteur. Malheureusement, leur projet n'a pas atteint le second tour, les laissant sans plan de traitement viable pour leur patiente, mais ils ont tout essayé pour la sauver.

Après sa séparation définitive avec Owen, elle rencontre Link à San Diego, qu'elle commencé à fréquenter. Lors d'un dîner avec sa famille, elle lui a demandé de se faire passer pour Owen, pour ne pas avoir à dire à sa famille que son mariage a échoué. Sa mère et ses sœurs n'ayant pas assisté à son mariage, son plan aurait pu marcher si sa mère n'avait pas déjà vu Owen par le passé en allant rendre visite à Derek. Par la suite, Link est devenu son petit ami et ils ont également eu un enfant ensemble, ce qui n’était pas vraiment prévu. Amelia ignorait être enceinte jusqu'à ce que Carina ne lui dise. Elle n'a d'ailleurs pas dit de suite la nouvelle à Link, à cause de sa première grossesse qui ne s'est pas bien terminée. Pendant un temps, elle a également eu un doute sur le fait que Link soit le père, mais voulait élever cette enfant avec quelqu'un qui l'aime, peu importe que ce soit avec son père biologique ou non. Finalement, il s'est avéré que Link était bien le père et Amelia a donné naissance à un petit garçon, Scout Derek Shepherd Lincoln.

Mais son couple avec Link ne va pas très bien. Ce dernier lui met un peu trop la pression et ils ont tous les deux une vision différente de leur futur. Link souhaite se marier et avoir une grande famille, mais Amelia n’est pas du même avis et préfère se concentrer sur sa vie professionnelle. Elle refuse d’ailleurs à plusieurs reprises la demande en mariage de Link. Accompagnée de Meredith, elle se rend au Minnesota pour le boulot, où, elle fait la rencontre du Dr Kai Bartley, un médecin non binaire et le courant passe bien entre eux. Alors que Link vient pour lui avouer qu'il l'aime, Link l’a surpris en train d'embrasser Kai, pour qui elle ressent une attirance et des sentiments. Amelia rompt alors avec Link et commence une relation avec Kai, mais après avoir rencontré le fils d’Amelia, Kai met fin à leur relation car iel ne voulait pas d'enfant. Ils se sont cependant remis ensemble, mais après que Kai ai accepté un nouveau travail à Londres pour diriger un laboratoire, iel a mis fin à leur relation, laissant Amelia blessé sentimentalement. D'autant plus que Meredith, qu'elle considère comme sa sœur, et Maggie (la demi-sœur de Meredith qui est également comme une sœur pour elle) ont toutes les deux décidé de quitter Seattle.

Amelia n'eut pas vraiment le temps de se poser la question de si oui ou non elle devait rester ou non à Seattle, car elle s'est réveillée ici, dans un autre monde qu'elle ne connaissait pas. Cela fait maintenant quatre ans et elle a rapidement trouvé un poste au Grey Sloan Memorial, comme chirurgienne neurologue et chef de ce même service. Pourquoi changer après tout ? Elle aime son boulot et ne se voit pas en changer. Elle est désormais célibataire, mais ne parvient pas à oublier Kai.