Damon est le fils aîné de Giuseppe et Lilian Salvatore. Il est né en 1839 à Mystic Falls, une petite ville située dans l'état de Virginie aux États-Unis. Sa famille est originaire d'Italie. Quelques années plus tard, il devient le grand frère de Stefan avec lequel, malgré les 7 ans d'écart qui les séparent, entretient de très bonnes relations avec lui. Il s'est toujours montré bienveillant et protecteur envers lui. Lui comme Stefan étaient également proches de leur mère. En revanche, Damon ne s'est jamais vraiment bien entendu avec son père. Leurs opinions divergeant sans arrêt, Damon a préféré suivre son propre chemin plutôt que celui qu'espérait son père. En tant qu'humain, il est doux, gentil, respectueux et aimable. Mais déjà avant sa transformation en vampire, Damon possédait un goût prononcé pour l'alcool. Malgré ses disputes assez fréquentes avec son père, Damon a eu un début de vie heureux. À 19 ans, sa mère tombe cependant gravement malade et son père décide alors de l'envoyer au loin. Toute la famille a naturellement pensé qu'elle a succombé à sa maladie, la tuberculose, et a été enterrée dans le caveau familial. Puis lorsque la guerre de Sécession survient, Damon s'engage dans l'armée et part combattre. Il revient, contre l'avis de son père, à la maison en 1864, année qui allait changer sa vie et celle de Stefan à jamais. En effet arrive en ville une jeune fille du nom de Katherine Pierce avec sa servante, Emily Bennett. Se faisant passer pour une orpheline, Giuseppe l'accueille sous son toit. Damon tombe alors fou amoureux d'elle. Ses sentiments ne changent pas à son égard, même lorsqu'il découvre qu'elle est un vampire. Pensant que Katherine partage ses sentiments, il accepte de boire son sang sans qu'elle ait besoin de l'hypnotiser. Ce qu'il ignore, c'est que Katherine passe également du temps avec Stefan et que c'est lui qu'elle aime vraiment. Quelques temps plus tard, la ville finit par apprendre la véritable identité de Katherine, ainsi que la présence d'autres vampires en ville. Katherine est alors arrêtée avec les autres vampires. Mais Damon et Stefan viennent la libérer et pendant leur tentative de sauvetage, ils se sont froidement assassinés par leur propre père qui ignore cependant que ses fils ont du sang de vampire dans leur organisme.

Damon est le premier à se réveiller, mais pensant que Katherine a brûlé avec tous les autres vampires, il refuse d'achever sa transformation. C'est son frère Stefan qui l'obligera à l'achever, car ce dernier refusait de perdre son frère et de vivre l'éternité sans lui. À cause de cela, Damon voue alors une haine sans merci à son frère et lui promet une éternité de malheur. En vérité, Damon ne pardonne surtout pas à Stefan que Katherine ait voulu le transformer lui aussi. Les deux frères passeront alors les 145 prochaines années à être en froid et à s'éviter. Les rares fois où ils tentent de se réconcilier, cela ne fonctionne pas. C'est seulement lorsque Damon suit Stefan, de retour à Mystic Falls en 2009, pour passer du temps chez lui que les deux frères parviennent à reconstruire peu à peu leur relation grâce à la présence d'Elena Gilbert, qui s'avère être une descendante de Katherine et surtout son parfait sosie. Alors que Stefan débute une relation amoureuse avec Elena, Damon décide de rester également à Mystic Falls, car il prévoit de ramener Katherine à la vie. Il a en effet découvert qu'elle n'a pas réellement brûlée en 1864, mais qu'elle aurait été enfermée dans un tombeau avec les autres vampires, protégé par un sortilège d'Emily qui était une sorcière. Mais lorsqu'il ouvre le tombeau et découvre que Katherine ne s'y trouve pas, Damon a le cœur brisé, réalisant que la jeune femme qu'il aime depuis 145 ans s'est jouée de lui depuis tout ce temps. Se montrant dans un premier temps impitoyable et sans humanité, Damon finit par s'adoucir au contact d'Elena pour qui il développe peu à peu des sentiments à son tour. Il devient ainsi ami avec le nouveau professeur d'histoire du lycée, Alaric Saltzman et finit par intégrer peu à peu le groupe d'amis d'Elena et Stefan. Cependant, Damon n'aime pas montrer à son entourage son bon coté parce que dès lors, les gens s'attendent à le voir être bon. Il préfère jouer le rôle du méchant frère, laissant le rôle du gentil à Stefan.

Lorsque Katherine refait surface à Mystic Falls, Damon tente une dernière fois de lui faire comprendre à quel point il l'aime, mais cette dernière le rejette froidement en lui disant qu'elle ne l'a jamais aimé et qu'il n'y a toujours eu que Stefan. Cela lui brise le cœur une seconde fois et il commet alors aussitôt une mauvaise action, acte à la fois désespéré et sous le coup du chagrin. Il tue en effet impulsivement Jeremy, le petit frère d'Elena, sous ses yeux après qu'elle l'ait rejeté à son tour. Heureusement, Jeremy portait une bague permettant de tromper la mort. Elena se met alors à le détester, comme tout le monde, mais elle finit par lui pardonner avec le temps. Bien qu'elle soit toujours amoureuse et en couple avec Stefan, Elena partage avec lui depuis le début une certaine complicité. De son côté, Katherine ne tarde pas à provoquer du grabuge en ville, transformant même une des meilleures amie d'Elena en vampire, Caroline. Tout le monde décide alors de tuer Katherine. Et au moment où les frères Salvatore ont l'opportunité de la tuer, ils décident plutôt de la punir en l'enfermant dans le tombeau où elle aurait dû être depuis 1864. Désespérée, Kathterine révèle alors qu'Elena est en grave danger. Dans un premier temps, Damon ne la croit pas, mais il s'avère qu'elle dit vrai. En effet, les vampires originels, les tous premiers s'intéressent à Elena. Après une conversation avec Katherine, Elena apprend que Klaus, l'un des vampires originels, va venir la chercher pour la sacrifier afin de briser une vieille malédiction. Damon et Stefan mettent alors tout en place pour la protéger, mais Klaus finit par débarquer en ville. Néanmoins, Bonnie finit par trouver le moyen de ramener Elena en vie après le sacrifice. Ne désirant pas devenir un vampire, elle en veut à Damon de lui avoir fait boire son sang. Mais son père John Gilbert sacrifie sa vie pour elle, lui permettant de rester humaine. La nuit du sacrifice, Damon se fait mordre par le loup-garou Tyler, en essayant de faire avorter le plan de Klaus. Pour le sauver, Stefan passe un marché avec Klaus et renonce ainsi à Elena, ainsi qu'à sa vie à Mystic Falls.

Plusieurs mois après que Stefan soit parti avec Klaus, Damon fait de son mieux pour retrouver son frère. Elena, qui ne peut se résoudre à l'abandonner, se lance également sur ses traces. Mais Klaus, qui finit par découvrir qu'Elena est toujours en vie et que Stefan continue de l'aimer, l'hypnotise pour qu'il fasse taire son humanité. Un fossé se crée alors entre Elena et Stefan. Avec l'aide Rebekah, la sœur de Klaus, ainsi que de son père, Damon et Elena tentent de tuer Klaus. Le plan échoue au dernier moment lorsque Stefan sauve Klaus pour sauver en même temps la vie de Damon. Klaus lui rend sa liberté, mais Stefan se lance alors sur la voie de la vengeance, déterminé à faire souffrir Klaus. Un combat s'engage alors entre les deux vampires, mais aucun n'en ressort gagnant. En effet, Elena, Stefan, Damon et les autres découvrent qu'en tuant un vampire originel, c'est toute sa lignée de vampire crée par ce dernier qui meurt avec lui. Esther, la mère des originels revenue à la vie pour racheter sa faute d'avoir transformé ses enfants en vampire, fait d'Alaric le vampire parfait chasseur de vampire. Au moment où tout le monde le pense mort, tué par Alaric, ce dernier a survécu en prenant possession du corps de Tyler. Quant à Alaric, il est finalement tué lorsqu'Elena se noie, car Esther refusant de faire de lui un immortel, a lié sa vie à celle d'Elena.

En devenant un vampire, Elena se rend compte qu'elle partage davantage de points commun avec Damon que Stefan. Elle finit donc par rompre avec lui et se rapproche de Damon. Mais ils découvrent qu'en vérité, Elena lui est asservie. Dans le même temps, ils découvrent qu'il existe un remède au vampirisme. Malheureusement, il n'existe qu'une seule dose qui est initialement destinée au premier immortel, Silas. En prenant le remède, ils réveillent ce dernier qui les suit jusqu'à Mystic Falls. Alors que Stefan remet le remède à Elena, cette dernière choisit cependant de ne pas le prendre. Elle s'en sert plutôt contre Katherine, qui redevient alors humaine. Damon est également parvenu à rompre le lien d'asservissement entre Elena et lui, mais cette dernière lui explique ses sentiments pour lui sont toujours bien réels et débutent une histoire d'amour passionnée. Quant à Stefan, il décide de quitter la ville pour qu'Elena et Damon soient heureux, mais Silas prend sa place, après lui avoir révélé qu'il est son descendant et surtout son sosie.

Plusieurs mois plus tard, Stefan est retrouvé et décide de se venger de Silas. Katherine, de son côté, devient mourante après que Silas ait bu son sang et le remède avec. Mais grâce à l'aide de sa fille Nadia, elle parvient à prendre possession du corps d'Elena et à tromper durant un certain temps tout le monde. Elle tente ainsi de reconquérir Stefan, tout en brisant une nouvelle nouvelle fois le cœur de Damon. La supercherie est finalement découverte et Katherine est tuée pour de bon. Elena et Damon se retrouvent alors. Mais ils doivent alors affronter les voyageurs, décidés à s'installer à Mystic Falls. Dans le processus, Elena et Damon sont séparés une fois de plus car Damon est mort avec Bonnie. En réalité, tous les deux se retrouvent coincés dans une sorte de prison temporelle leur faisant revivre en boucle la journée du 10 mai 1994. Ils rencontrent alors un puissant sorcier, Kai. Il s'avère que ce monde prison ait été conçu pour lui car il a tué la plupart des membres de sa famille. Mais comme il faut le sang d'une Bennett pour sortir, Bonnie parvient à renvoyer Damon. Ce dernier retrouve alors Alaric, Stefan et Elena. Mais cette dernière a effacé ses souvenirs de lui, car elle ne supportait plus son absence. Cependant, Elena retombe amoureuse de lui peu à peu même en ne retrouvant pas la mémoire. Kai parvient à son tour à sortir de sa prison, suivi quelques temps plus tard par Bonnie. Mais Kai est bien décidé à tuer les derniers membres de sa famille et y parvient le jour où sa sœur jumelle doit épouser Alaric. Il la tue de sang-froid durant la célébration et plonge Elena, redevenue humaine grâce au remède retrouvé par Bonnie en 1994, dans un profond sommeil dont elle ne se réveillera que après la mort naturelle de Bonnie. Après avoir tué Kai, Damon et les autres disent alors au revoir à Elena dans ses pensées. Pour les vampires, c'est-à-dire Caroline, Stefan et Damon, ce n'est qu'un temporaire au revoir, tandis que pour les mortels, ce sont de vrais adieux.

Damon décide cependant de rejoindre Elena dans un cercueil, en attendant son réveil. Mais Stefan le réveille brutalement, car de nouvelles menaces ont débarqué à Mystic Falls.
Contre toute attente après seulement quelques années, Bonnie parvient à annuler le sortilège qui plongeait Elena dans le sommeil tant qu'elle était vivante. Elena et Damon se retrouvent pour de bon, mais Stefan a sacrifié sa vie pour protéger une dernière Mystic Falls. Damon finit par prendre le remède à son tour pour vivre une longue et belle vie d'humain aux côtés d'Elena, qui de son côté poursuit et termine ses études de médecine.

Une nuit, une lune rouge apparaît dans le ciel et l'instant suivant, Damon se retrouve dans ce nouveau monde. Durant les années qui suivirent son arrivée, il dût apprendre à se débrouiller seul, chose difficile pour lui étant donné qu'il est redevenu humain. Il a tout de même fini par trouver un travail comme barman. Mais séparé de tous, il a beaucoup de mal à surmonter sa solitude et devient alcoolique.